Hépatite B

L'hépatite B est une hépatite virale due à une infection par le virus de l'hépatite B et entrainant une inflammation du foie.



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Hépatite

L'hépatite B est une hépatite virale due à une infection par le virus de l'hépatite B (VHB) et entrainant une inflammation du foie.

Les symptômes de la maladie aiguë sont principalement une inflammation du foie, avec ou sans ictère et des troubles digestifs avec nausées et vomissements, à ce stade l'évolution est fréquemment bénigne même si l'hépatite B est la forme la plus grave des hépatites virales, mais il existe, quoique rarement, des formes fulminantes à évolution mortelle. L'infection passe fréquemment inaperçue lors de l'infection aigue et chez le patient porteur du virus. Dans près d'un cas sur dix, l'hépatite B aiguë ne guérit pas et devient une infection chronique. Le porteur chronique n'a pas de symptôme apparent mais est susceptible de contaminer son entourage. En cas d'hépatite chronique active, les symptômes peuvent être une fièvre modérée, une grande fatigue, des troubles digestifs (nausées, vomissements, douleurs abdominales), une jaunisse, des urines foncées ou des selles décolorées.

La Cirrhose du foie et le cancer du foie peuvent être la conséquence d'une Hépatite B.

La gravité potentielle de l'hépatite B est constituée par le risque d'évolution vers une hépatite chronique B qui peut se compliquer d'une cirrhose du foie et d'un cancer du foie, une maladie mortelle avec un taux de réponse particulièrement faible à la chimiothérapie actuelle[1].

La transmission du virus se fait par l'intermédiaire des liquides et sécrétions biologiques. Les principaux modes de transmission sont les rapports sexuels, les injections chez les toxicomanes, les transfusions sanguines à risques, la transmission de la mère à l'enfant lors de l'accouchement et le contact étroit avec une personne infectée. Une fois dans le sang, le virus atteint le foie et se multiplie dans ses cellules, les hépatocytes. Le dispositif immunitaire détruit les cellules infectées, entrainant une inflammation du foie.

Il s'agit d'un virus à ADN responsable d'une forme spécifique d'hépatite virale, une maladie originellement connue sous le nom d'hépatite sérique[2] ainsi qu'à l'origine d'épidémies dans certaines parties de l'Asie et de l'Afrique. L'hépatite B est endémique en Chine et diverses autres parties de l'Asie[3].

L'hépatite B est l'une des maladies humaines les plus habituelles. La proportion de la population mondiale aujourd'hui infectée par le virus est estimée, suivant les différentes évaluations entre 3 et 6%, mais jusqu'à un tiers de la population a été exposé. Dans le monde en 2005, à peu près 2 milliards de personnes ont été infectées dont plus de 350 millions deviennent des porteurs chroniques pouvant transmettre le virus pendant des années. Ces porteurs chroniques ont un risque élevé de décéder des suites d'une cirrhose du foie ou d'un cancer du foie, ces deux maladies faisant à peu près un million de morts chaque année[4].

Le virus de l'hépatite B est l'unique virus provoquant une hépatite virale chronique contre lequel on dispose d'un vaccin[5].

Virus de l'hépatite B

Article détaillé : Virus de l'hépatite B.

Structure

Le virus de l'hépatite B (VHB) est un virus à ADN appartenant à la famille des Hepadnaviridæ[6]. La particule virale (virion) se compose d'une enveloppe extérieure lipidique et d'un noyau, un nucléocapside de forme icosaédrique composé de protéines. Le nucléocapside entoure l'ADN viral et une ADN polymérase, qui a une activité de.

Le VHB, comme le Virus de l'Hépatite C (VHC), peut survivre à la dessiccation contrairement au VIH. Le VHB est toujours infectieux après sept jours de dessiccation, tandis que le VHC reste infectieux pendant quelques semaines. Il résiste aussi à des procédés de stérilisation à température insuffisante.

Le réservoir du virus de l'hépatite B est humain et la contagiosité élevée du virus, 50 à 100 fois supérieure à celle du VIH. Dans le sang d'un malade en phase active de synthèse virale, on peut observer 3 types de structures :

  1. des sphères de 20 nm de diamètre, constituées d'antigène HBs, non infectieuses.
  2. des tubules de 20 nm de diamètre et de 200 à 700 nm de long qui sont un empilement des sphères, non infectieuses
  3. des «particules de Dane» de 42 nm de diamètre, correspondant aux particules virales complètes et infectieuses, constituées d'un noyau (nucléocapside contenant un ADN double brin associé à une ADN polymérase) mais aussi d'une enveloppe protéique[7].

L'enveloppe extérieure contient des protéines qui protègent la structure virale, et lui permettent de pénétrer dans les cellules cibles. Ces particules ne sont pas infectieuses et sont composées de lipides et de protéines, qui font partie de la surface du virion, qu'on nomme l'antigène de surface (AgHBs), et qui est produit en excès au cours de la durée de vie du virus[8].

Génome

Organisation du génome du VHB. Les gènes se chevauchent

Le génome du virus de l'hépatite B est fait d'ADN circulaire, mais il est inhabituel parce que l'ADN n'est pas complètement bicaténaire. Une extrémité est liée à l'ADN polymérase du virus. Le génome se compose de 3020 à 3320 nucléotides (pour le brin le plus long) et de 1700 à 2800 nucléotides (pour le brin le plus court) [9]. La partie enroulée en sens négatif, (non codante), est complémentaire de l'ARNm viral. L'ADN viral est retrouvé dans le noyau peu de temps après l'infection de la cellule. La partie d'ADN double brin est rendue complètement bicaténaire par l'appariement du brin (+) et l'élimination d'une molécule de protéine du brin (-) et d'une courte séquence d'ARN à partir du brin (+). Les bases non codantes se retirent de l'extrémité du brin (-) et les brins sont appariés. Il existe quatre gènes codants connus dans le génome, ils sont nommés C, X, P et S. La protéine du core est codée par le gène C (AgHBc), et son codon de départ est précédé par un autre codon en amont de formule AUG qui initie la production de la protéine pré-core. L'AgHBe est produit par traitement protéolytique de la protéine du pré-core. L'ADN polymérase est codée par des gènes p. Le Gène S est le gène qui code l'antigène de surface (AgHBs). Le gène AgHBs est une longue suite de nucléotides codants, mais qui contient trois séries de codons "start" (ATG) qui divisent le gène en trois sections, pré-S1, pré-S2, et S. À cause des multiples codons de départ, il se forme des polypeptides de trois tailles différentes, grande, moyenne et petite (pré-S1 + pré-S2 + S, pré-S2 + S, ou S) [10]. La fonction de la protéine codée par le gène X n'est pas complètement élucidée[11].

Réplication

Le cycle de vie du virus de l'hépatite B est complexe. L'hépatite B fait partie des rares virus connus en dehors des rétrovirus qui utilise la dans le cadre de son processus de réplication. Le virus parvient à se fixer sur la cellule en se liant à un récepteur localisé sur la surface de la cellule et entre par endocytose. Parce que le virus se réplique sous l'effet de l'ARN commandé par une enzyme de la cellule hôte, l'ADN du génome viral doit être transféré dans le noyau de la cellule hôte par des protéines nommées chaperons moléculaires. La partie partiellement bicaténaire de l'ADN viral devient alors complètement à double brin et se transforme en anneau fermé d''ADN (cccDNA) superenroulé qui sert de matrice pour la transcription de quatre ARNm viraux. Le plus grand ARNm, (qui est plus long que le génome viral), est utilisé pour faire de nouvelles copies du génome et pour fabriquer la capside du noyau de protéines et l'ADN polymérase virale. Ces quatre transcriptions virales subissent un traitement supplémentaire pour former des virions qui sont libérés par la cellule ou retournent dans le noyau et son recyclées pour produire d'autres copies[10], [12]. Le long ARNm retourne ensuite vers le cytoplasme où la protéine P du virion synthétise l'ADN par l'intermédiaire de son activité de transcriptase inverse.

Sérotypes

Le virus est divisé en quatre grands sérotypes (adr, adw, Ayr, ayw) sur la base des Épitopes antigéniques présents sur les protéines de son enveloppe, et en huit génotypes (AH), conformément à la totalité des variations de la séquence de nucléotides du génome. Les génotypes ont une répartition géographique et sont utilisés pour retrouver la trace de l'évolution et de la transmission du virus. Les différences entre les génotypes affectent la gravité de la maladie, son cours évolutif, les risques de complications, et la réponse au traitement et peut-être à la vaccination[13], [14].

Historique

La première épidémie enregistrée comme génèrée par le virus de l'hépatite B a été observée par Lurman en 1885[15]. Un foyer de variole a été signalé à Brême en 1883 et 1289 employés des chantiers navals ont été vaccinés avec la lymphe d'autres personnes. Après plusieurs semaines, et jusqu'à huit mois plus tard, 191 des travailleurs vaccinés sont tombés malades et ont présenté un ictère et on a alors diagnostiqué une hépatite sérique. Les autres employés qui avaient été inoculés avec des lots de lymphe différents sont restés en bonne santé. La publication de Lurman, actuellement reconnue comme un exemple classique d'étude épidémiologique, a prouvé que la contamination lymphatique était à l'origine de l'épidémie. Plus tard, de nombreux cas identiques ont été signalés suite à l'introduction, en 1909, des aiguilles hypodermiques qui ont été utilisées et réutilisées de nombreuses fois, pour l'administration de Salvarsan pour le traitement de la syphilis. Quoique l'existence d'un virus ait été soupçonnée depuis les travaux de MacCallum en 1947[16], Dane et ses collaborateurs découvrent en 1970 les particules du virus au microscope électronique[17]. Au début des années 1980 le génome du virus a été séquencé[18] et les premiers vaccins ont été expérimentés[19].

Le virus n'a été découvert qu'en 1963, lorsque Baruch Blumberg, un généticien œuvrant alors au National Institutes of Health (NIH) aux États-Unis, a mis en évidence une réaction inhabituelle entre le sérum d'individus polytransfusés et celui d'un aborigène australien. Il pensa avoir découvert une nouvelle lipoprotéine dans la population autochtone qu'il désigna sous le nom d'antigène «Australia». (connu plus tard sous le nom d'antigène de surface de l'hépatite B, ou AgHBs) [20].

En 1967, après plusieurs études, Blumberg publia un article[21] montrant la relation entre cet antigène et l'hépatite. Le nom d'antigène HBs fut, ensuite, imposé pour désigner cet antigène. Blumberg reçut en 1976 le prix Nobel de médecine pour la découverte de cet antigène et pour la conception de la première génération de vaccins contre l'hépatite.

Durée d'incubation

La période d'incubation fluctue de 45 à 180 jours, mais la moyenne est de 60 à 90 jours, la durée pouvant augmenter ou diminuer selon la gravité de l'infection.

Modes de contamination et modalités de transmission

La transmission de la maladie résulte d'une exposition au sang infectieux ou à des liquides organiques contenant du sang. Parmi les voies envisageables de transmission on note (mais la liste n'est pas limitative)  :

Sans intervention, une mère qui est positive pour l'antigène de surface de l'hépatite B présente 20% de risque de transmettre l'infection à sa progéniture au moment de l'apparition. Ce risque est supérieur à 90% si la mère est aussi positive pour l'antigène e (voir réplication, ci-dessus). Le virus de l'hépatite B peut être transmis entre les membres de la famille dans la vie domestique, par contact envisageable entre la peau lésée ou les muqueuses avec la salive ou des sécrétions contenant le VHB[22]. Cependant, au moins 30% des cas d'hépatite B rapportés chez l'adulte ne peuvent pas être reliés à un facteur de risque identifiable[23].

Prévalence

Répartition géographique du risque de contamination en 2005 :      Haute : prévalence supérieure à 8%      Moyenne : entre 2 et 7%      Basse : inférieure à 2%

Le principal mode de transmission reflète la prévalence du virus de l'hépatite B chronique dans une zone donnée. Dans les pays à faible prévalence des régions telles que les États-Unis et l'Europe de l'Ouest où moins de 2% de la population est chroniquement infectées, l'abus de drogues par injection et les rapports sexuels non protégés sont les principales voies de transmission, quoique d'autres facteurs puissent avoir leur importance[24]. Dans les zones de prévalence modérée, qui comprennent l'Europe de l'Est , la Russie, et le Japon, où 2 à 7% de la population est chroniquement infectées, la maladie est principalement répandue chez les enfants. Dans les zones de haute prévalence des régions comme la Chine et l'Asie du Sud-Est , la transmission pendant l'accouchement est la plus fréquente, quoique dans d'autres zones de forte endémicité comme l'Afrique, la transmission au cours de l'enfance soit un facteur important[25]. La prévalence de l'infection chronique par le virus de l'hépatite B dans les zones de forte endémicité est d'au moins 8%.

Des niveaux variés de séroprévalence du VHB sont expliqués par le contexte socio-économique et de vaccination : il sert à faibles prévalences, par exemple dans l'Ile de La Réunion (où uniquement 0, 7% de la population est touchée), tandis qu'en Afrique noire il dépasse fréquemment 15 % (ex : à Madagascar, la prévalence est de 16 %, à cause de habituelles transmission mère-enfant et du faible usage du préservatif, ce qui facilite une fréquente transmission sexuelle).

En France en 2003-2004, le nombre de personnes porteuses chronique de l'antigène HBs (témoignant de la présence de virus circulant dans le sang) était estimé entre à peu près 180 000 et 380 000 [26].

Depuis l'essor de la vaccination, la prévalence de l'hépatite B est en forte diminution chez les pays avec une politique vaccinale[27].

Pathogénie

Le virus de l'hépatite B interfère en premier lieu avec les fonctions du foie en se répliquant dans les cellules hépatiques, connues sous le nom d'hépatocytes. Au cours de l'infection par le virus de l'hépatite B, la réponse immunitaire hépatocellulaire est responsable à la fois des lésions hépatiques et de l'élimination du virus. Quoique la réaction d'immunité naturelle ne joue pas un rôle important dans ces processus, la réponse immunitaire adaptée, surtout celle des cellules T cytotoxiques spécifiques du virus (CTLs), contribue à la formation de la majorité des lésions hépatiques associées à l'infection par le VHB. En tuant les cellules infectées et en produisant des Cytokines antivirales capables d'éliminer le virus de l'hépatite B des hépatocytes viables[28]. Quoique l'atteinte hépatique soit initiée et réalisée par les CTLs, les cellules inflammatoires non spécifique d'un antigène peuvent aggraver les lésions immunopathologiques induites par les CTL, et l'activation des plaquettes sur le site de l'infection peut favoriser l'accumulation des CTLs dans le foie[29].

Symptômes et complications

L'infection par le virus de Hépatite B peut, soit être aiguë (guérison spontanée) soit chronique (évoluant à long terme). Les personnes dont le dispositif immunitaire peut contrôler l'infection guérissent spontanément dans un délai d'une semaine à plusieurs mois.

Les enfants sont moins susceptibles que les adultes de guérir de l'infection. Plus de 95% des personnes qui sont infectés tardivement dans l'enfance ou à l'âge adulte se rétabliront totalement et développeront une immunité protectrice contre le virus. Cependant, uniquement 5% des nouveau-nés qui contractent l'infection de leur mère à l'apparition peuvent éliminer le virus. Parmi ceux qui sont infectés entre l'âge d'un à six ans, 70% guérissent de l'infection[30].

Infection aiguë

L'hépatite B aiguë est peu fréquente, elle se définit par un syndrome pré-ictérique (coloration jaune de la peau et des muqueuses par défaillance d'une enzyme hépatique). Elle survient après une période d'incubation de 2 à 3 mois. L'hépatite B aiguë se présente sous différentes formes :

Infection chronique

L'effet cytopathogène du virus lui-même est peu important. Les lésions hépatiques sont , en réalité, dues à un ensemble de réactions immunologiques à médiation essentiellement cellulaire. La destruction des hépatocytes par le dispositif immunitaire conduit à la libération d'enzymes hépatiques, comme l'Alanine Amino Transférase (ALAT) et l'Aspartate Amino Transférase (ASAT). L'augmentation des taux de transaminases sériques est par conséquent aisément détectable et signe une cytolyse hépatique importante. Dans le cas d'une hépatite chronique active, la réaction immunologique est dirigée contre les hépatocytes où a lieu la réplication virale et qui expriment à leur surface les antigènes HBc et HBe. L'absence d'efficacité absolue des thymocytes cytotoxiques peut être liée :

L'infection chronique est définie par la persistance de l'antigène HBs pendant plus de 6 mois après la contamination virale. Elle est le plus fréquemment asymptomatique. Le plus courant des symptômes étant une asthénie, qui peut être due à de multiples causes. Ainsi, l'infection au VHB est fréquemment découverte tardivement et de manière fortuite. A titre d'exemple, lors d'un don du sang, d'une grossesse ou d'un bilan sanguin. Le portage chronique du VHB est confirmé par l'absence d'anticorps anti-HBc. L'hépatite chronique est caractérisée histologiquement par des lésions hépatiques associant nécrose hépatocytaire, infiltrat inflammatoire et fibrose.

Le passage à la chronicité est inversement proportionnel à l'âge auquel survient l'infection. Ce risque est majeur lorsque l'infection survient avant l'âge de 5 ans (90% des enfants infectés avant l'âge d'un an, et 30% à 50% des enfants infectés entre un an et quatre ans, vont développer une infection chronique) [27].

Classiquement, une infection chronique par le VHB sauvage évolue en 3 phases successives.

Première phase : multiplication intense du VHB

Sur le plan de la sérologie, cette phase est caractérisée par la présence des marqueurs de réplication virale dans le sérum, à savoir ADN du virus et antigène HBe. Cette phase dure d'une à plusieurs années.

Deuxième phase : phase dite de séroconversion HBe

C'est la phase durant laquelle la réponse immunitaire s'intensifie. Il y a diminution, puis disparition dans le sérum des marqueurs de réplication virale, en premier lieu l'ADN puis l'antigène HBe. L'activité de la maladie hépatique est à ce moment particulièrement forte et peut conduire à des lésions sévères : fibrose extensive, ou alors cirrhose. Plusieurs tentatives de séroconversion, finalement abortives, sont remarquables au cours de cette phase.

Troisième phase

Elle ne survient pas dans l'ensemble des cas. Elle est caractérisée par l'absence des marqueurs de réplication et la présence de l'anticorps anti-HBe. Cependant, quoique l'ADN ne soit plus détectable dans le sérum par les techniques d'hybridation classiques, il persiste une faible multiplication détectable par PCR. Durant cette phase, l'activité de la maladie hépatique est faible, ou alors nulle. Mais, il peut se reproduire une réactivation pendant cette phase.

Ces 3 phases ont en commun la présence de l'antigène HBs dans le sérum.

Évolution

Évolution vers la cirrhose

La cirrhose représente à peu près 20 % des évolutions naturelles des hépatites chroniques. Une forte consommation d'alcool, supérieure à 20 grammes par jour pour les femmes et supérieure à 30 grammes par jour pour les hommes, est un facteur de risque important dans le développement d'une cirrhose.

Evolution vers l'hépatocarcinome

Le virus de l'hépatite B est un puissant carcinogène. Le risque de développer un hépatocarcinome est multiplié par 100 chez les porteurs du virus de l'hépatite B.

Après vaccination contre le VHB, il a été démontré une diminution de la fréquence d'apparition de carcinomes hépatocellulaires.

Plusieurs mécanismes, directs et indirects, ont été suggérés pour l'induction de l'hépatocarcinogénèse par le VHB. Les mécanismes indirects incluent les lésions, comme la nécro-inflammation et la fibrose, induites par une infection du foie par le VHB.

Le génome du VHB ne renferme pas d'oncogène. L'intégration du génome viral peut quelquefois activer l'expression d'oncogènes cellulaires contrôlant la multiplication cellulaire, par mutagenèse insertionnelle. Dans des tumeurs hépatiques associées au VHB, l'activation de certains facteurs de croissance a pu être montrée. La dérégulation de facteurs suppresseurs de tumeurs a aussi été mise en évidence occasionnellemen. A titre d'exemple, une mutation ponctuelle dans le gène de p53 conduirait à une protéine mutée responsable de la prolifération des hépatocytes. Une intégration de la région X du génome viral du VHB dans le génome cellulaire peut aussi être responsable de mécanismes de transformation cellulaire par transactivation de gènes.

Diagnostic

La gravité de l'infection par le VHB est principalement liée à l'évolution envisageable de l'hépatite chronique vers la cirrhose et l'hépatocarcinome. Le diagnostic repose beaucoup sur la sérologie.

Diagnostic clinique

L'examen clinique, chez un porteur chronique de l'hépatite B, est normal, si ce n'est l'existence d'une asthénie modérée occasionnellemen.

Dans le cas d'une hépatite chronique active, certains symptômes peuvent apparaître. Ce sont une petite fièvre, une augmentation du volume du foie et/ou de la rate (hépatomégalie et/ou splénomégalie), des poussées ictériques (symptômes d'allure pseudo-grippale : céphalées, douleurs articulaires et musculaires, mais également nausées, diarrhée, urines foncées) et des manifestations extra-hépatiques, dues aux dépôts de complexes immuns (ex : péri artérite noueuse).

En cas de cirrhose, on peut retrouver des signes cliniques d'insuffisance hépatocellulaire et d'hypertension portale.

Co-infection par le virus de l'hépatite D

L'infection par le virus de l'Hépatite D peut se produire uniquement en cas d'infection concomitante par le virus de l'hépatite B parce que le virus de l'hépatite D utilise l'antigène de surface du virus de l'hépatite B former une capside[31]. La co-infection par l'hépatite D augmente le risque de cirrhose du foie et de cancer du foie[32]. La périartérite noueuse est plus fréquente chez les personnes infectées par le virus de l'hépatite B.

Diagnostic virologique

Antigènes et anticorps de l'hépatite B détectables dans le sang pendant une infection chronique.

Le diagnostic spécifique d'hépatite virale à VHB repose sur la détection de certains marqueurs sériques :

La détection des antigènes se fait via des tests RIA (Radio Immuno Assay). La recherche d'ADN du VHB sérique se fait par des techniques d'hybridations moléculaires (PCR).

Les dosages utilisés pour la détection de l'infection par le virus de l'hépatite B comprennent des tests plasmatiques ou tests sanguins qui détectent soit l'antigène viral (une protéine produite par le virus) ou des Anticorps produits par l'hôte. L'interprétation de ces tests est complexe[33].

L'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) est le plus fréquemment utilisé pour le dépistage de cette infection. Il est le premier antigène viral détectable à apparaître au cours de l'infection. Cependant, au début de l'infection, cet antigène peut ne pas encore être présent et il peut être indétectable plus tard dans le cours d'évolution de l'infection car il est éliminé par le patient. Le virion infectieux contient un noyau le "core" réceptacle du génome viral. Le core est une particule isocahédrique contenant 180 à 240 exemplaires d'une protéine, connue sous le nom d'Antigène du core du virus de l'hépatite B, ou AgHBc. Au cours d'une "fenêtre" durant laquelle l'hôte reste infecté mais se défend avec succès contre le virus, les anticorps IgM contre l'antigène du core du virus de l'hépatite B (IgM anti-HBc) peuvent être l'unique trace sérologique de la maladie. Peu de temps après la naissance de l'AgHBs, un autre antigène appelé antigène e (AgHBe) apparaît. Habituellement, la présence de l'AgHBe dans le sérum est associée à un taux bien plus élevé de réplication virale ainsi qu'à un renforcement de l'infectiosité. Cependant, certains variants du virus de l'hépatite B ne produisent pas l'antigène «e», aussi cette règle n'est-elle pas forcément vérifiée. Au cours du cours de l'évolution naturelle d'une infection, l'AgHBe peut être éliminé, et des anticorps contre l'antigène «e» (anti-HBe) apparaîtront immédiatement après. Ce changement est le plus souvent associé à une baisse spectaculaire de la réplication virale.

Diagnostic Virologique
Ag HBs IgM anti-HBc IgG anti-HBc ADN VHB Ag HBe IgG anti-HBe IgG anti-HBs
Hépatite aiguë + + + +/- +/- - -
Fin d'hépatite aiguë - + + - - + -
Hépatite chronique active + - + + + - -
Porteur sain + - + - - + -
Vaccination - - - - - - +

Si l'hôte est en mesure de contrôler l'infection, l'AgHBs deviendra indétectable et sa disparition sera suivie par la naissance d'anticorps IgG contre l'antigène de surface de l'hépatite B et contre l'antigène du core, (anti-HBs et IgG anti-HBc). [6] Une personne négative pour l'AgHBs, mais positive pour les anticorps anti-HBs a, soit guéri d'une infection antérieure, soit été vaccinée jusque là.

Les personnes qui restent AgHBs positifs pendant au moins six mois sont reconnus comme porteurs du virus de l'hépatite B[34]. Les porteurs du virus peuvent développer une hépatite B chronique, qui se traduira par un taux sérique élevé de transaminases et une inflammation du foie, révélée par la biopsie. Les porteurs qui sont AgHBe négatifs, surtout ceux qui ont contracté l'infection à l'âge adulte, ont particulièrement peu de réplication virale et , donc, peuvent présenter peu de risque de complications à long terme ou de transmission de l'infection à d'autres personnes[35].

Plus il y a peu de temps, les tests PCR ont été développés pour détecter et mesurer la quantité d'acide nucléique viral dans des échantillons biologiques. Ces tests servent à mesurer la charge virale et sont utilisés pour évaluer le statut infectieux d'une personne et de choisir le traitement à suivre[36].

Traitement

L'infection par le virus de l'hépatite B ne nécessite généralement pas de traitement parce que la majorité des adultes guérissent spontanément de l'infection[37]. Un traitement antiviral précoce n'est requis que pour moins de 1% des patients, dont l'infection a un cours particulièrement agressif ("hépatite fulminante") ou qui sont immunodéprimés.

Le traitement a pour but d'influer sur l'histoire naturelle de l'hépatite B chronique en raccourcissant sa durée. Il permet occasionnellementd'éviter l'évolution vers la cirrhose et par conséquent éviter la survenue du carcinome hépatocellulaire. Le traitement interrompt la réplication du VHB et par conséquent, avance le moment de la séroconversion HBs.

Les personnes chroniquement infectées avec persistance d'un taux sérique élevé d'ALAT, un marqueur des lésions hépatiques, et un niveau élevé d'ADN viral du VHB sont des indications du traitement[38].

Quoiqu'aucun des médicaments disponibles ne soit capable d'éliminer l'infection, certaines molécules peuvent arrêter la réplication du virus, et prévenir les atteintes du foie comme la cirrhose et le cancer du foie. Les traitements utilisés sont des médicaments antiviraux tels que la lamivudine, l'adéfovir et l'entecavir et les modulateurs du dispositif immunitaire tels que l'interféron alpha. Cependant, certaines personnes sont bien plus susceptibles de répondre que d'autres et c'est peut-être en raison du génotype du virus infectant ou de l'hérédité du patient. Le traitement agit en réduisant la charge virale, (la quantité de particules virales mesurée dans le sang), ce qui diminué la réplication virale dans le foie.

Le 29 Mars, 2005, aux États-Unis la Food and Drug Administration (FDA) a accepté l'utilisation de l'entecavir pour le traitement de l'hépatite B[39]. Le 25 Février, 2005, la Commission européenne approuve le Peginterféron alfa-2a (Pegasys) [40], [41]. Le 27 Octobre, 2006, la telbivudine obtient l'approbation de la FDA. Le médicament est commercialisé sous la marque Tyzeka aux États-Unis et Sebivo en dehors des Etats-Unis. Il est autorisé en Suisse[42].

Les nourrissons nés de mères connues comme porteuses de l'hépatite B peuvent être traitée avec des anticorps contre le virus de l'hépatite B (immunoglobulines hépatite B ou IgHB). Quand le traitement est administré avec le vaccin dans les douze heures qui suivent l'apparition, le risque de contracter l'hépatite B est réduit de 95%. Ce traitement autorise une mère d'allaiter son enfant sans danger.

Analogues nucléosidiques et nucléotidiques

Les analogues nucléosidiques, ou nucléotidiques, sont administrés sous forme de prodrogues. Les kinases cellulaires vont les phosphoryler dès leur entrée dans la cellule et ainsi former le principe actif. Par conséquent, les analogues nucléosidiques entrent en compétition avec les substrats naturels de la polymérase. Si cette dernière incorpore un analogue antiviral, l'élongation de la chaîne d'ADN en cours de synthèse se trouve bloquée. La drogue ne possède pas la structure chimique servant à former une liaison phosphodiester avec le nucléotide suivant (absence de -OH en 3').

Il existe une meilleure affinité de ces analogues antiviraux pour l'ADN polymérase virale que pour la polymérase cellulaire, qui n'est pas encore expliquée. Cependant, la sélectivité n'est pas absolue et les effets secondaires génèrés par ces drogues s'expliquent en partie par leur action sur les enzymes cellulaires.

Les recherches menées sur le VIH ont été mises à profit pour le traitement anti-VHB. En effet, plusieurs molécules inhibant la transcriptase inverse du VIH sont aussi actives sur la polymérase du VHB. La première de ces molécules, autorisée en France, pour traiter une infection chronique au VHB, était la lamiduvine.

Lamivudine

La lamivudine est un L-nucléoside analogue de la didésoxycytidine. Elle inhibe la polymérase du VHB par incorporation compétitive avec la didésoxycytidine. Lors d'un traitement à la lamivudine, par administration quotidienne de 100 mg, le taux sérique d'ADN du VHB chute énormément, jusqu'à devenir indétectable occasionnellemen. Cependant, dès l'arrêt du traitement, le taux revient rapidement à ses valeurs pré thérapeutiques. Le problème réside dans le mode d'action de cette molécule. En effet, la lamivudine inhibe la polymérase mais n'a pas d'action sur la formation d'origine d'ADN superenroulé et le maintien du pool de cet ADN dans les hépatocytes.

ARA-AMP

Ce composé, l'adénine arabinoside monophosphate, est un analogue de l'adénosine et inhibe aussi l'activité de l'ADN polymérase du VHB. Mais, ce composé étant peu sélectif de l'ADN polymérase virale, il s'est révélé particulièrement toxique.

Famciclovir

Le famciclovir est la prodrogue du penciclovir. Le penciclovir est un nucléoside analogue de la désoxyguanosine. Après absorption orale, le famciclovir est transformé en penciclovir par des enzymes hépatiques et digestives. La famciclovir est en particulier utilisé dans la lutte contre les virus de l'herpès (HSV-1 et HSV-2), du zona (VZV) et le virus Epstein-Barr (EBV).

Adéfovir dipivoxil

L'adéfovir, ou PMEA (9- (2-phosphonylméthoxyéthyl) adénine), appartient à une famille récente de drogues antivirales, les phosphonates de nucléotides acycliques. La forme active di-phosphorylée de l'adéfovir inhibe les virus à ADN et certains rétrovirus. Le PMEApp, le métabolite actif du PMEA, est un inhibiteur compétitif du désoxy-ATP, substrat naturel de la polymérase du VHB. Le PMEApp inhibe aussi les polymérases de VHB mutants résistants à la lamiduvine ou au famciclovir.

Entécavir

L'entécavir est un analogue de la cyclopentylguanosine et inhibe particulièrement la polymérase du VHB. Cette molécule a une action inhibitrice à la fois sur la synthèse du brin L- (inhibition de l'activité transcriptase inverse) et sur celle du brin S+ (inhibition de l'activité ADN polymérase ADN-dépendante). Son effet sur les polymérases cellulaires est faible.

Telbivudine

Il s'agit d'un L-nucléoside analogue de la thymidine, qui inhibe particulièrement l'activité de la polymérase du VHB. Les premiers essais cliniques indiquent une plus grande efficacité de cette molécule comparé à la lamiduvine, concernant la baisse de la charge virale. Tout comme l'entécavir, cette drogue bloque la synthèse des deux brins d'ADN viral.

Ténofovir

Le ténofovir est une molécule proche de l'adéfovir, c'est un analogue de la didésoxy-adénosine. Il inhibe la polymérase du VHB et du VIH, même dans les formes résistantes à la lamiduvine. L'efficacité du ténofovir a été démontrée chez des sujets co-infectés par le VIH et le VHB.

D'autres molécules sont en cours d'évaluation clinique, on peut citer l'emtricitabine (structure proche de la lamiduvine), la clévudine (analogue de pyrimidine), l'elvucitabine et la thymosine.

Interférons

Interféron alpha

L'interféron alpha (IFN α) est une cytokine naturellement produite par le dispositif immunitaire. Au cours des hépatites B chroniques, il existe un défaut de production de l'IFN α par les cellules mononucléées qui pourrait être lié à un effet inhibiteur du virus lui-même.

L'IFN α a un effet antiviral sur l'infection par le VHB via deux mécanismes. Il a un effet antiviral direct et rapide en inhibant les ARN viraux et en activant des enzymes ayant une activité antivirale, la 2'5'oligoadénylate synthétase et une protéine kinase.

La 2'5'oligoadénylate synthétase polymérise 3 à 5 molécules d'ATP par une liaison 2'-5'. Les oligonucléotides ainsi constitués vont activer une RNase, qui va fragmenter les ARN messagers.

La protéine kinase, activée par l'IFN α, phosphoryle une sous-unité du facteur d'initiation eIF-2 (eucaryotic Initiation Factor), qui en temps normal, fixe l'ARNt-Met initiateur. Le complexe d'initiation est ainsi bloqué, tout comme le ribosome sur l'extrémité de l'ARNm à traduire. Le facteur eIF-2 n'est pas recyclable, la synthèse protéique est bloquée.

Cet effet de la kinase sur les ARNm viraux est valable sur les ARNm cellulaires. La cellule infectée est par conséquent vouée à mourir.

De plus, l'IFN α augmente l'efficacité de la réponse immunitaire vis-à-vis des cellules hépatiques infectées, en augmentant l'expression des antigènes d'histocompatibilité de classe I. Il stimule aussi l'activité des lymphocytes T helpers et des cellules NK (Natural Killer). La destruction des cellules hépatiques infectées, lors d'un traitement à l'interféron α, conduit par conséquent à une libération du contenu cellulaire dans la circulation, d'où un pic du taux plasmatique des transaminases, ALAT et ASAT.

L'infection conjointe par le VIH semble diminuer l'effet antiviral de l'interféron.

Interféron pégylé

Il existe aujourd'hui deux types d'IFN pégylés : IFN pégylé α-2a et IFN pégylé α-2b. Il s'agit d'IFN alpha auxquels on a attaché un groupement polyéthylène glycol permettant d'allonger la demi-vie de la molécule. En effet, cette modification chimique augmente le poids moléculaire de la molécule, diminuant ainsi sa clearance rénale. Cette pégylation de l'IFN alpha a aussi optimisé sa pharmacocinétique et a permis de rendre son administration hebdomadaire. L'activité antivirale de l'IFN pégylé est semblable à celle de l'IFN α.

Une réponse prolongée et durable après l'arrêt du traitement par l'interféron n'est observée que chez 30% des patients en moyenne.

Effets secondaires des molécules antivirales

Lors d'un traitement à l'ARA-AMP (l'adénine arabinoside monophosphate), il peut se développer une neuropathie périphérique, c'est à dire, des lésions aux nerfs périphériques pouvant provoquer des engourdissements, des picotements ou alors une perte de mobilité.

En général, les traitements à base d'analogues nucléosidiques peuvent provoquer des nausées, maux de tête, vomissements, diarrhées, étourdissements…

Lors d'un traitement à l'IFN, un syndrome pseudo-grippal, d'intensité variable, peut survenir chez certains sujets. La prise de paracétamol permet, généralement, de bien corriger ce trouble.

Transplantation hépatique

Elle est indiquée en cas de cirrhose sévère, d'hémorragie digestive ou d'encéphalopathie. Elle pose principalement le problème de la récidive de l'infection par le VHB. Le risque d'infection du greffon est particulièrement élevé, de l'ordre de 80%. Le mécanisme de réinfection est mal connu. Il pourrait se faire à partir de virions persistants dans le sérum ou à partir d'autres sites d'infection comme les cellules mononucléées sanguines.

Développement de mutants résistants

Mutant précore

Il s'agit de mutations affectant l'expression de l'antigène HBe. La détection dans le sérum de cet antigène indique une réplication virale active. La séroconversion anti-HBe est le plus souvent accompagnée d'une forte élévation des transaminases, indiquant une destruction des hépatocytes infectés. Cette séroconversion a longtemps été reconnue comme le signe de la fin de la réplication virale et le début de la guérison.

Mais, on a observé que certains patients anti-HBe positifs restaient infectieux. La raison en est l'existence d'une mutation dans la région Pré-C du génome viral. Elle entraîne la naissance d'un codon stop prématuré (codon TGG codant pour un résidu tryptophane remplacé par un codon TAG) lors de la transcription de la protéine p25c, précurseur de l'antigène HBe, et par conséquent, l'absence de synthèse de cet antigène. Les hépatocytes ne présentent par conséquent pas les épitopes de cet antigène à leur surface et le dispositif immunitaire ne détruit pas ces cellules, néenmoins infectées.

Il existe aussi des mutations sur le promoteur du gène pré-C qui vont permettre de conserver la synthèse des protéines HBc, mais dans de moindres quantités. Les deux mutations les plus courantes à ce niveau sont :

Mutants de l'antigène HBs

Ce type de mutants est retrouvé chez des groupes d'individus non vaccinés, comme population virale minoritaire, mais également chez des groupes de sujets vaccinés, où ce type de mutant représente la population virale majoritaire, ou alors unique. La majorité des mutations se trouvent dans le déterminant a de l'antigène. Il semblerait que cette altération de la conformation de ce déterminant soit responsable de l'échappement du virus au dispositif immunitaire.

Mutants de la polymérase

Les hépatocytes et l'ADN superenroulé ont un temps de demi-vie particulièrement élevé, ce qui implique, lors d'un traitement par la lamivudine par exemple, que 5 à 10 ans de traitements sont nécessaires pour éradiquer le VHB. Hors, un tel délai entraîne la naissance de mutants résistants aux drogues antivirales. Au bout de quelques années de traitement, ou alors quelques mois uniquement, la charge virale sérique commence à s'élever. Dans le cas de la lamivudine, au bout d'un an, 20% des patients développeront un VHB résistant, et 70% après 4 ans de traitement. Une mutation dans le site actif de la polymérase modifie son activité enzymatique mais préserve tout de même la fonction. Concernant un traitement par l'adéfovir, la naissance de mutants est moindre, 2% de cas au bout de 2 ans et 29% au bout de 5 ans.

Un enjeu de Santé Publique

L'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) estime à 2 milliards le nombre de personnes qui sont ou ont été infectées, dont 370 à 400 millions sont des porteurs chroniques. L'hépatite B entraîne le décès d'un à deux millions d'individus par an. En effet, la contagiosité élevée du virus est liée à sa présence dans la majorité des liquides biologiques : sang, sperme, sécrétions vaginales et même, en moindre proportion, dans la salive.

Le VHB a des facteurs de risques communs avec le VIH, le VHC et le VHD (Virus des Hépatites C et D).

L'hépatite B est à la fois :

Prévention

Elle repose sur la vaccination mais également sur la détection des porteurs de virus et sur certaines mesures conçues pour empêcher la diffusion de ce dernier.

Ainsi le dépistage chez tout donneur de sang a entraîné une baisse particulièrement sensible de ce mode de contamination[27], de même les programmes d'échanges de seringues chez les toxicomanes.

Occasionnellemen, une immunothérapie par injection d'immunoglobulines spécifiques chez le sujet récemment contaminé peut prévenir la survenue de l'hépatite.

Vaccination

Antigène HBs
Article détaillé : Vaccin hépatite B.

Depuis 1982, on peut éviter l'infection grâce à un vaccin. Le vaccin contre l'hépatite B ne guérit pas les porteurs chroniques, mais il est efficace de 90 à 95% pour prévenir la naissance de cet état. Le vaccin anti-VHB est aussi le premier vaccin contre une infection sexuellement transmissible et peut être reconnu comme le premier vaccin contre un cancer.

Schéma de la vaccination anti-VHB

La cible dépend de la prévalence de l'hépatite dans le milieu reconnu. Elle est conseillée pour toute la population dans les pays de forte endémie mais peut concerner uniquement les personnes jugées les plus à risque dans les pays à faible endémie, même si cette attitude est discutée[43].

Le schéma originellement prévu était le suivant :

Le schéma aujourd'hui recommandé est le suivant :

Controverses

De nombreuses études portant sur des millions de sujets ont documenté l'innocuité du vaccin anti-VHB. Les réactions, suite à la vaccination, les plus fréquemment observées sont des réactions cutanées mineures au point d'injection ou des douleurs musculaires et articulaires transitoires. Légèrement plus d'une centaine d'atteintes démyélinisantes centrales ont été notifiées entre 1989 et 1995 pour à peu près 17, 5 millions de sujets vaccinés en France, soit moins de 0, 6‰ d'entre eux. Compte tenu du sexe et de l'âge des sujets vaccinés, les fréquences de scléroses en plaques observées ne sont pas supérieures à celles attendues dans la population générale.

En février 2001, deux études suivantes, publiées dans la revue New England Journal of Medicine[44], disculpaient le vaccin de l'hépatite B, accusé de pouvoir entraîner la naissance de cas de sclérose en plaques : «Vaccinations and the Risk of Relapse in Multiple Sclerosis» (par C. Confavreux et al. ) et «Hepatitis B Vaccination and the Risk of Multiple Sclerosis» (par A. Ascherio et al. ).

En France, l'Académie nationale de médecine rappelle en 2008 que «8 études nationales et mondiales ont démontré l'absence de relation statistiquement significative entre la SEP et la vaccination contre l'hépatite B»[45], [46].

Échec de la vaccination

Les non ou faibles répondeurs sont :

Il faut savoir que le tabagisme et l'obésité sont aussi des facteurs facilitant la non-réponse au vaccin.

Amélioration de la vaccination anti-VHB pour les non ou faibles répondeurs

Un vaccin à base d'antigènes de surface PréS2 et S produit par la levure induit des titres en anticorps protecteurs après 2 injections chez 80 à 91% des sujets qui n'avaient pas été protégés jusque là avec un vaccin «conventionnel». Un autre vaccin renfermant les antigènes PréS1, PréS2 et S (vaccin Hepa-Gene-3) a été testé sur des sujets souffrant d'insuffisance rénale et non répondeurs au vaccin classique. Au bout d'un an, 70% d'entre eux avaient des titres d'anticorps protecteurs. D'autres approches existent et sont en cours de recherche comme les vaccins à base d'ADN plasmidique.

Vers un vaccin à ADN ?

Ce type de vaccin est basé sur une injection directe d'ADN nu (sans vecteur protéique ou lipidique associé) par voie intramusculaire ou intradermique. L'ADN est capturé par des cellules et le génome viral est exprimé par celles-ci. La protéine correspondante est par conséquent synthétisée par les cellules. Un des avantages majeurs d'un tel vaccin est l'expression à long terme de l'antigène. Ce qui pourrait permettre d'obtenir une réponse immunitaire plus soutenue et plus durable et par conséquent permettre de supprimer les injections de rappel. Un autre avantage est la synthèse in vivo de l'antigène et sa présentation sous forme de peptides antigéniques associés aux molécules CMH de classe I, permettant d'induire une réponse cytotoxique médiée par les lymphocytes T CD8+.

L'injection d'ADN chez l'homme suscite des interrogations concernant le devenir de cet ADN injecté et la possibilité de son intégration dans un chromosome des cellules hôtes. Si cela était le cas, une mutagénèse insertionnelle serait envisageable. Le choix de l'injection d'un tel vaccin au niveau de cellules musculaires n'est pas arbitraire. En effet, les cellules musculaires sont post-mitotiques et par conséquent, l'absence de divisions facilite peu les intégrations.

Discrimination des porteurs de l'hépatite B en Chine

En Chine, les porteurs de l'hépatite B, plus de 100 millions, feraient l'objet d'une discrimination à l'emploi et l'éducation. Il existerait à peu près une vingtaine de lois à caractère discriminatoire. Des examens sanguins sont demandés dans le cadre professionnel et éducatif. Les porteurs de l'hépatite B sont exclus d'éducation dès l'école maternelle dans certaines provinces chinoises. En 2009, l'association Yirenping (yirenping. org) [47], [48] qui fait campagne depuis quelques années en Chine contre la discrimination à l'égard des porteurs de l'hépatite B Chine a lancé une pétition sur Internet, et malgré la fermeture demandée par la cyber police chinoise, a recueilli 2040 signatures adressées à Wen Jiabao. [49]

Voir aussi

Lien externe

Liens en anglais

Notes et références

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  44. Consulter les deux articles
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  46. Communiqué sur la vaccination contre l'hépatite B en France, Académie nationale de médecine, 12 février 2008.
  47. New report accuses MNCs of hepatitis B discrimination in China
  48. China's cyber-activists spin a risky web
  49. Les porteurs du virus de l'hépatite B adressent une pétition au Premier Ministre Wen Jiabao, 12/3/2009, Charlotte Cailliez (Aujourd'hui la Chine)

Bibliographie Hépatite B

Bibliographie générale

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